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含5-氟尿嘧啶的羧甲基纤维素钠/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿网络水凝胶的药物释放性能

作者:admin 来源: 日期:2015-4-20 15:41:07 人气:2

马敬红, 石艳丽, 李 珍, 梁伯润(东华大学材料科学与工程学院,纤维材料改性国家重点实验室,上海200051)
  环境敏感型水凝胶用于药物控制释放正成为研究的热点[1~5]。对抗肿瘤药物进行治疗剂量的控制并在病灶部位选择性释放,将会极大地提高药物的生物利用率。5-氟尿嘧啶(5-FU)是一种抑制肿瘤细胞的嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药物,对多种肿瘤有明显效疗。但5-FU毒性较大,不良反应多,治疗量和中毒量相近。为降低毒性,对其控制释放体系的研究正日益受到人们的重视。Arica等[6]制备了含有5 FU的海藻酸钠(SA)微球,并研究了SA的用量以及载药量对释药性能的影响。Kaiser等[7]采用高压均化技术将5 FU包埋在泡状磷脂凝胶中,对影响药物包埋率以及缓释性能的因素进行了重点研究。Zhuo等[8]将树状聚合物与5 FU结合,研究了树状聚合物的层数对药物释放性能的影响。  我们曾报道了一种对温度和pH双重敏感的羧甲基纤维素钠/聚(N 异丙基丙烯酰胺)半互穿网络水凝胶(CMC/PNIPAsemi IPN)的制备及其结构性能[9~10]。本文以该水凝胶为载体材料,选用5 FU为模型药物,采用浸泡法制备载药水凝胶,研究凝胶中CMC的含量、介质的温度以及pH对5 FU释放性能的影响,并对药物的释放机制进行了初步探讨。
1 实验部分
1.1 凝胶试样及药物
   CMC/PNIPAsemi IPN水凝胶的制备和溶胀度的测定参见文献[9~10],不同组成的水凝胶样品表示为PNIPA、semi IPN05、semi IPN10、semi IPN15水凝胶,样品号中的数字表示凝胶合成时羧甲基纤维素钠(CMC)的添加量相对于N 异丙基丙烯酰胺(PNIPA)单体的质量百分比;5 氟尿嘧啶(5 FU):生化试剂,中国医药集团公司,用去离子水重结晶。
1.2 5 FU的标准工作曲线
   精确称取5 FU,配制浓度为0.2088mg/mL的标准溶液,分别移取0.1、0.2、0.3、0.4和0.5mL标准溶液至100mL容量瓶中并稀释,用ShimadzuUV 240紫外分光光度计于265nm处测定溶液的吸光度,得到的标准工作曲线为:A=0.0021+50.94c,线性相关系数R=0.999,其中A为吸光度,c为5 FU浓度。
1.3 药物的包埋
   采用浸泡法,将定量干燥至恒重的semi IPN水凝胶浸泡在w=0.005的5 FU水溶液中,于20℃浸泡2d,然后将吸附药物的水凝胶在室温干燥2d后,放入真空干燥箱中50℃抽真空12h后称重,载药量由凝胶载药前后的质量差求得。
1.4 药物体外释放测定分别在25、37℃下,将已吸附药物的水凝胶置于pH为1.2或7.4(离子强度I=0.1mol/L)的缓冲溶液中,在YPW Ⅰ型恒温调速摇瓶柜中水平振荡(100r/min),每隔一定时间取样1mL用紫外分光光度计于265nm处测定溶液的吸光度并将凝胶置于新的缓冲溶液中,根据标准工作曲线计算其浓度,并绘制累计释药率与时间的关系图,最后在20℃的缓冲溶液中将药物全部释放,得到总的吸附量。
2 结果与讨论
2.1 CMC的用量对药物释放性能的影响
   图1为载药的CMC/PNIPAsemi IPN水凝胶在37℃、pH=7.4缓冲溶液中药物的释放率与时间的关系曲线。可以看出,在药物释放的初期,释放很快,释放溶液中5 FU的浓度随时间线性增加;而约60min后药物释放趋于缓和。在相同的时间内,凝胶中CMC的含量对药物的释放率有很大影响,CMC含量越高,药物的释放率越大,而没有引入CMC的PNIPA水凝胶对5 FU的释放率很小。据文献报道,药物的释放性能受到凝胶的溶胀性能、药物的溶解度、载药量等多种因素影响[11]。由称重法测得PNIPA、semi IPN05、semi IPN10、semi IPN15水凝胶的载药量分别为5.12%、5.28%、4.88%和5.03%,比较接近,因此载药量不是药物释放率的主要影响因素。前文对CMC/PNIPAsemi IPN水凝胶溶胀性能的研究表明:37℃(相转变温度VPTT以上)时,凝胶的溶胀度以及溶胀速率的大小随着凝胶中CMC含量的增加而增大[9],药物在CMC含量较高的水凝胶中有良好的溶解性,有利于药物在凝胶中的扩散,因而具有较大的释放量以及释放速率;而PNIPA水凝胶在37℃时溶胀度很小,药物在PNIPA水凝胶中几乎不释放。因此,可以通过调节凝胶中CMC的含量控制药物的释放行为。


2.2 介质的温度对药物释放性能的影响
   图2为semi IPN15水凝胶在pH=7.4的缓冲溶液中于25℃(低于VPTT)和37℃(高于VPTT)下的药物释放行为。由图可见,在25℃时,5 FU的释放很快,出现“暴释”现象,20min内累积释放率就达到80%以上,40min内基本达到释放平衡;相比之下,其在37℃时,释放比较稳定。CMC/PNIPAsemi IPN凝胶是一种热缩型的水凝胶,当温度低于其体积相转变温度(约为33℃[9])时,凝胶处于溶胀状态,凝胶网络孔径大,有利于药物分子的扩散,使其具有较快的释放速率。而当温度高于其VPTT时,凝胶网络收缩,使药物分子从凝胶中的扩散变得困难,导致释放速率下降。
2.3 介质的pH对药物释放性能的影响
   CMC/PNIPAsemi IPN水凝胶具有温度和pH双重响应性能,图3a和3b分别为25、37℃下pH对药物释放性能的影响。可以看到,25℃时pH对药物释放速率的影响不大,而37℃时,药物的释放行为受pH的影响很大,药物在弱碱性介质中的释放速率要大于酸性介质中的。


  图4是25、37℃下介质的pH对semi IPN15凝胶的溶胀度的影响曲线。从图中可以看到,25℃时凝胶的溶胀度以及溶胀速率比其在37℃时大得多,凝胶网络处于伸展的状态,有利于药物分子的扩散,因此,由pH引起的凝胶结构差异对药物分子在凝胶网络中的扩散行为影响不明显,使药物的释放速率对pH不敏感。而在37℃时,凝胶处在收缩的状态,药物的释放行为受pH的影响很大。pH=7.4时凝胶的溶胀度大,因此,药物从凝胶中的释放速率快。另外,5 FU是一种酸性药物,介质的pH对其溶解度也有很大的影响。在碱性条件下它被电离成带负电的离子[12],与凝胶中的羧酸根负离子相互排斥,加快了其在网络中的扩散,提高了5 FU的释放速率;而在pH=1.2时,凝胶的溶胀度本来就很小,加之5 FU中的强电负性原子(O、N、F)与CMC分子中的羧基及PNIPA分子中的酰胺基形成氢键,两者间的结合增强,导致5 FU难以从凝胶中释放出来。
  对于口服药物载体系统而言,重要的是保护药物在胃环境中的稳定性,降低药物对胃的毒副作用,以及提高药物在肠道内的利用率。人体胃部的pH一般在1~3左右,结肠道的pH略显碱性。从生理角度考虑,饭后服药在2~3h进入肠道。为此,将载药凝胶在pH=1.2的模拟胃液中释放2h后放入pH=7.4的人工肠液中继续释放,其结果见图5。由图可见,5 FU在人工胃液中释放速率较低,2h的累计释放量为10%左右,很大程度上避免了药物对胃的毒副作用。在人工肠液中,随着凝胶的不断溶胀,5 FU逐渐溶解,使药物得以迅速释放出来。由此看来,该载药系统对口服缓释给药方式是较为理想的。


2.4 释放机理
    探讨通过上述研究,可以用图6来描述5 FU在凝胶中的释放机制。将干态的载药凝胶(a)置于指定介质中,首先,凝胶表面发生溶胀,在溶胀部分内的药物就会溶解并且逐渐向外扩散,形成外部溶胀、内部仍处于干态的凝胶状态(b);随着溶胀过程的进行,干态区域不断缩小最后完全消失(c)。由此可见,凡是影响凝胶溶胀以及药物溶解的因素都会对药物的释放产生影响。例如,介质温度越低,药物释放越快;pH越高,越利于药物的释放。当凝胶完全溶胀时(d),凝胶中的孔径不再随着时间延长而变化,这样药物就以扩散和渗透的形式完成释放过程。
参考文献:略

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